AIと始める臨床研究 その2: 使いたい統計手法を徹底リサーチ

DeepRsearchに統計手法を理解するための資料を作ってもらおう

前回の振り返り

AIと始める臨床研究その①では、DeepResearchを使って下記の研究課題から統計手法を提案してもらいました。

その結果、時間依存性共変量を組み込んだCoxモデル（以下、時間依存性Cox）を提案してくれました。
時間依存性CoxはNEJMに掲載されたCovid-19治療薬の臨床研究でもimmortal time biasへの対処法として使用されているので是非ご確認ください。

AIへの指示

次のステップでは、使用する統計手法（今回は時間依存性Cox）についてDeepResearchを用いて詳細なリサーチを行います。

第一弾で作成されたレポートにさらに続けて、下記のようにAIに指示してみます。

すると、AIから次のような逆質問がきました。

逆質問に対する返答は下記のようにしました。

ここから、約5分でリサーチが完了しレポートが出力されました。

ここからはレポートの全文を記載します（引用は含まれていません）。
（引用付きの実際のレポートはこちらです）

DeepResearchによるレポート: 時間依存性Coxについて

理論の基礎とデータの扱い（初心者向け解説）

時間依存共変量とは

生存時間解析における時間依存共変量とは、追跡期間中に値が変化しうる説明変数のことです。臨床研究では珍しくなく、例えば敗血症患者で経時的に測定されるC反応性タンパク質（CRP）、禁煙・喫煙の状態変化、がん患者の再発状況など、時間とともに変わるリスク因子が該当します。従来の解析でベースライン時の値のみを用いると、追跡中の変化が考慮されず不正確になる可能性があります。

Cox比例ハザードモデルによる対応

Cox回帰モデルは各イベント発生時において、「その時点でイベントが起きた被験者の共変量」と「同じ時点まで生存している他の被験者の共変量」を比較します。この仕組みにより、共変量が時間とともに変化していても、その都度の最新の値を使ってリスクを評価できます。重要なルールは「未来を覗き見しない」ことです。つまり、ある時点での共変量は、それ以前の履歴に基づいて任意に変化させてよいですが、その時点より後の情報によって値を変えてはならないということです。これを守らないと、いわゆる不死期間バイアス（immortal time bias）などの偏りが生じます。

データの準備と取扱い

時間依存共変量を解析に組み込むには、データを適切な形式に整形する必要があります。一般的には各被験者を期間で区切った「カウント過程（counting process）形式」のデータにします。具体的には、共変量の値が変わりうる時点で観察期間を分割し、被験者ごとに複数行のレコードを持たせます。一つの行がある時間区間 (start, stop]（開始時刻と終了時刻）に対応し、その区間内では共変量は一定とみなします。区間の端点は左開区間・右閉区間として扱われます。例えばRのsurvivalパッケージでは、Surv(開始, 終了, イベント)という形でこの形式のデータをモデルに指定します。各被験者について、共変量が変化するごとにレコードを区切り、新たな行を追加することで、その時点以降の共変量の変化を反映できます。こうしたデータ整備には、RではsurvSplit関数やtmerge関数などのツールが用意されており、多段階にデータを構築していくことができます。

臨床研究における応用例（この方法を使用した論文例）

時間依存共変量を組み込んだ解析は、様々な臨床研究で活用されています。疾患領域を限定せず、いくつか代表的な応用例を紹介します。

• 治療介入の効果検証：古典的な例として、心臓移植の効果を検証したスタンフォード大学の心移植研究があります。移植を受けるか否かは追跡中に決まるため、これを時間依存共変量（移植を受けたら以降1に切り替わる共変量）としてCoxモデルに組み込むことで、生存への影響を適切に評価できます。この方法により、「移植を受けたこと」が生存時間に与える効果をバイアスなく推定できます（同様の手法は腎移植や肝移植後の解析など臓器移植分野で広く使われています）。
• 経時的バイオマーカーの効果：HIV感染症の研究では、経時的に測定されるCD4陽性T細胞数を時間依存共変量とする解析が典型例です。CD4数は時間とともに変動するため、追跡中の最新の値をモデルに反映させることで、AIDS発症や死亡のリスクとの関係を精密に評価できます。同様に、がん領域でも腫瘍マーカーの値を随時更新して予後との関連を見る解析が報告されています。
• 院内発生イベントの解析：集中治療領域では、患者の状態（例えば人工呼吸器装着の有無など）が時間とともに変化し、それが院内感染や死亡に影響しうる場面があります。Wolkewitzらの研究では、ICUにおける院内肺炎発生と死亡をアウトカムとし、途中で変化するリスク因子（例えば人工呼吸管理の開始/中止など）を時間依存共変量として組み込んで解析しています。このようにして時間経過とともに変動するリスク要因が、感染リスクや死亡リスクに与える影響を評価しています。
• 生活習慣・リスク因子の更新：長期コホート研究では、高血圧や喫煙状態などのリスク因子が追跡中に新たに発症・変化することがあります。例えばある研究では、ベースラインの高血圧有無だけでなく追跡期間中の高血圧発症を時間依存共変量として扱い、冠動脈疾患（CHD）の発症リスクとの関連を解析しました。時間更新することで、追跡中に高血圧になった人の情報も解析に反映され、リスク推定がより正確になります。このように、ライフスタイル要因や臨床指標の変化を取り入れることで、解析の精度向上や新たな知見創出につながっています。

補完的に用いられる他の解析手法

時間依存共変量を用いたCoxモデル以外にも、データの時間構造や共変量の変化に対応するための解析手法が存在し、状況に応じて使い分けや併用がなされています。代表的な手法をいくつか挙げます。

• ランドマーク解析（Landmark analysis）：時間依存共変量にアプローチする簡便な方法の一つがランドマーク解析です。予め決めたある時点（ランドマーク時点）における共変量の値で被験者をグループ分けし、その時点以降の生存を比較する手法です。例えば「治療開始後6か月時点での腫瘍サイズ」がランドマーク共変量となる場合、その時点での状態に基づき以後の予後を解析します。ランドマーク法では共変量のその後の変化は考慮されませんが、解析が単純で直感的な可視化（Kaplan-Meier曲線によるグループ比較など）が可能です。一方で共変量の選択した時点以降の変動情報は捨てることになるため、時間依存Coxモデルより情報効率が落ちる場合があります。
• ジョイントモデリング（縦断・生存の同時解析）：共変量が縦断的に測定され誤差を含む場合や、時間依存共変量自体に興味がある場合には、縦断データと生存データのジョイントモデルを用いることがあります。ジョイントモデリングでは、たとえば反復測定されるバイオマーカーの時間推移をサブモデルで表現し、それと生存アウトカムを同時に解析します。これにより、測定誤差の補正や、時々刻々の真の状態を反映したリスク推定が可能になります。時間依存Coxモデルが外因的な共変量（生存時間に影響を与えるがイベント発生によって変化しないもの）に適しているのに対し、ジョイントモデルは内因的な共変量（患者が生存している間のみ観測されるもの、例：臨床検査値）を扱うのに有用とされています。
• マルチステートモデル・競合リスクモデル：共変量の変化が明確な「状態遷移」として捉えられる場合、多状態（マルチステート）モデルで解析する方法も補完的です。例えば「移植待機→移植施行→死亡」のように状態が移り変わる過程は、移植を時間依存共変量とみなす代わりに、状態遷移モデルとして解析できます。同様に、解析対象のイベントが複数種類ある競合リスク解析でも時間依存共変量を組み込むことが可能で、各イベントリスクに時間変化する因子が与える影響を評価できます。BarnettらはICUデータで競合リスクモデルと時間依存共変量を用いて院内感染と死亡を同時に検討する解析を紹介しており、ロジスティック回帰による別アプローチとの比較も議論しています。このように、マルチステートや競合リスクモデルは時間依存共変量を扱う一つのフレームワークとなり、事象発生の機序に沿った解析が可能です。

補足: 実務上は、ランドマーク解析で直感的に生存曲線を描いて可視化しつつ、形式張った推定は時間依存共変量を組み込んだCoxモデルで行う、といった併用もよく見られます。各手法には前提条件や利点・欠点があるため、研究目的に応じて使い分けることが重要です。

時間依存共変量解析でよく示される図の例

時間依存共変量を扱った研究や発表では、特徴的な図表が用いられることがあります。以下に代表的なパターンを紹介します。

• 共変量効果の時間推移を示すプロット：時間依存共変量の解析では、ある共変量の「ハザード比（あるいは回帰係数）が時間とともにどのように変化するか」をプロットした図がしばしば提示されます。例えば、Coxモデルの仮定検証に用いるSchoenfeld残差をプロットすることで、共変量の効果が時間的に一定か否かを可視化できます。Figureの例では、Karnofskyスコア（がん患者の全身状態指標）の回帰係数β(t)が時間経過に伴い変動する様子が描かれており、95%信頼区間付きの曲線で初期には大きな負の効果（スコア低いほどリスク高い）があるが、その効果は約200日後には弱まることが示されています。点線で示された時間一定と仮定した場合の効果と比較することで、時間依存効果の有無を直観的に理解できます。
• 区間ごとのハザード比（ステッププロット）：追跡期間を複数の区間に分割し、それぞれの区間で共変量の効果（ハザード比）を推定して図示する方法もあります。例えば、ある研究のFigureではbaseline時のリスク因子の効果が時間経過で変化する様子を、あらかじめ設定したカットオフ時点ごとに区間を区切って一連のハザード比として示しています。具体的には、追跡期間を0–180日、180–350日、350日以降と分け、それぞれの区間で算出したハザード比を棒グラフや折れ線で示すことで、時間帯による効果差を表現しています。このようなステッププロットにより、「共変量の効果が経時的にどのタイミングで大きく/小さくなるか」を明確に示すことができます。時間依存共変量解析の結果を視覚化する際には、他にも多重状態モデルの遷移図や動的リスク予測曲線などが用いられることもありますが、いずれも時間要素を強調している点が共通しています。

Rによる実装と参考情報（マニュアルサイトなど）

最後に、R言語を用いて時間依存共変量解析を行う際に参考となる公式ドキュメントやチュートリアルサイトを紹介します。コード例や実装上の注意点がまとまっている情報源です。

• 公式ビネット（survivalパッケージ）：「Using Time Dependent Covariates and Time Dependent Coefficients in the Cox Model」というタイトルのsurvivalパッケージ付属ビネットがあります。生存時間解析の著名な開発者であるTherneau氏らによるドキュメントで、時間依存共変量の基礎解説からデータセットの作成方法（カウント過程データの構築）、時間依存係数への拡張までが網羅されています。共通の誤りや落とし穴にも触れており、初心者から上級者まで有用な公式解説資料です。
• 学術チュートリアル論文：Zhangらによる*“Time-varying covariates and coefficients in Cox regression models”*（Annals of Translational Medicine, 2018）は、Rを用いた実例中心の解説論文です。時間依存共変量や時間依存係数の概念を説明しつつ、Rコード（例えばsurvSplitやcoxph関数、tmerge関数の使い方）を交えて解析手順を示しています。臨床データで実際にどのようにデータ整形し、モデルに組み込むかを段階的に学べる有用な教材です。
• オンラインRチュートリアル：Emily Zabor氏による「Survival Analysis in R」というオンラインチュートリアルも参考になります。特に時間依存共変量のセクションでは、データをcounting process形式にセットアップする方法を解説しており、tdc()という自作関数やSurv(time1, time2, event)形式の利用によって時間依存共変量をモデルに組み込む手順を具体的に示しています。ランドマーク解析との比較や、結果の解釈についても言及されており、実践的な視点で学ぶことができます。
• Rリファレンスと実装例：Rのsurvivalパッケージ自体のドキュメントも有用です。例えばcoxph関数のヘルプには、Surv(start, stop, event) ~ ...の形で時間依存共変量を扱うモデル指定の例が掲載されています。またsurvSplitやtmerge関数のドキュメントでは、データ分割やマージによる時間依存共変量の生成方法が説明されています。パッケージ付属のサンプルデータ（スタンフォード心移植データなど）も時間依存共変量の取り扱い例として参考になるでしょう。これら公式リファレンスやサンプルコードを確認することで、Rにおける実装の詳細を把握できます。

以上、時間依存共変量を組み込んだ生存時間解析の基礎から応用例、関連手法、図示方法、そしてRでの実践まで包括的に紹介しました。時間とともに変化する情報を適切にモデルに取り入れることで、より正確で臨床的に意味のある知見が得られることがお分かりいただけたかと思います。

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DeepResearchによるレポートは以上です。

レポートを活用して知識をつけよう

レポートでは、数多くの参考資料がリストアップされています。
・実際に時間依存性Coxを使用した臨床研究論文
・Rのチュートリアルサイト
これらを辿って理解を深めていきましょう。

生存時間解析ではよくお世話になったSurvival Analysis in Rもしっかり引用されていました。

臨床疑問に対する統計解析手法にがイメージできない方は、前回の記事とも合わせて調査してみることをおすすめします。